邱妙珍医生的科普号

直播时间：2021年04月15日19:59主讲人：邱妙珍副主任医师中山大学肿瘤防治中心肿瘤内科

门诊好几次来了患者或家属咨询关于基因检测指导下靶向治疗的问题，觉得有必要对这个共性问题做点解释。随着二代测序的推广，很多患者在获得病理诊断的同时手上也多了一本或厚或薄的分子诊断报告书，报告书里往往会对

今天患者家属要求对患者隐瞒病情，我问隐瞒多少？告诉患者是良性疾病，或者告诉他虽然是恶性但是处于早期阶段，可以根治？对患者隐瞒病情是一个有中国特色的现象，很多时候，家属出于对患者的爱和关心，选择对患者隐瞒部分或全部病情，曾经还有患者家属自己用Photoshop做了假的CT报告和肿瘤标志物抽血结果的报告，让患者以为肿瘤缩小了。不管是隐瞒或是欺骗，其实我们都剥夺了患者的知情权。很多时候是家属认为患者不具有相应的心理承受能力去面对事实，或者是家属认为患者已经承受了身体上的疾痛，不希望他们再受精神上的折磨。我觉得我们有必要了解一下肿瘤患者对晚期癌症的心理认知过程。1. 否认期。刚诊断的时候很多患者会不愿意接受现实，极力否认，觉得诊断有误，要求复查。2.愤怒期。多次检查都重复同个诊断的时候，患者可能出现恐慌，愤怒，悲伤，烦躁，哭泣等不满情绪，可能会责问为什么是我得肿瘤而不是别人？3.协议期。此时的患者内心相对平稳，已从心理接受了肿瘤这个事实，会主动了解治疗的信息，这个阶段也是患者治疗依从性最好的阶段。4.抑郁期。由于肿瘤的治疗是一个长期的过程，治疗过程中可能出现疾病控制不佳，肿瘤进展的情况，患者可能会出现心情抑郁，对周边的事情不关心的现象，甚至可能会有轻生的念头。5.接受期。经过内心的反复挣扎，患者的心境会越来越平和，能够接受肿瘤的最终结局。并非每个患者对癌症的认知都是遵循上面的过程，因人而异，也因疾病对治疗敏感性的不同而异，但总体上来说肿瘤病人比我们想象的要坚强，我们遇到过一些患者主动咨询医生他/她还有多长的时间，他们对剩下的生命有自己的安排。家属对患者欺瞒病情会有什么后果呢？1.剥夺治疗的机会。曾经有一个朋友的父亲在当地综合性医院检查发现得了食管癌，我建议他过来我们医院诊治，那位朋友说肿瘤医院是专科医院，带我爸爸去那里就等于告诉他得了肿瘤，他会接受不了的。最后他们选择在家里吃中药。这种情况算是比较极端的，但目前仍有很多家属为了隐瞒病情而让患者错过治疗的时机。2.让患者猜忌，加重心理负担。曾经有一个患者单独过来看门诊，他告诉我说他是偷偷出来的，他觉得自己可能已经很晚期了所以家里人才不告诉他病情，他越想越紧张，总是睡不着，但是又不敢问家人，他也知道家人是为他好。而事实上患者只是II期肠癌，术后打辅助化疗，完全是有根治的机会的。家人的过度保护反而让患者猜疑。现如今信息如此发达，患者有各种途径可以了解到疾病的预后和治疗的进展。3.无法安排剩下的时间。我们每个人都是独立的个体，有权利安排自己生命的最后时间，我身边很多朋友和我说，如果我的生命只剩半年，我就不治疗了，我要去环游世界，不枉此生。可是假如真的得了肿瘤，似乎决定权就不在你身上了，你要顾及爱你的家人的感受，为他们接受治疗。出于爱，他们不会告诉你你只剩下半年了。当初看《非诚勿扰II》孙红雷在活着的时候给自己开追悼会的剧情给我留下了深刻的印象，能和亲友好好的体面的告别，何尝不是一件无憾的事？对于肿瘤患者，我们是应该坦诚布公还是有所欺瞒，这本身没有绝对的对错。一来要看肿瘤的分期，二来取决于家属对患者心理承受能力的判断，此外也要考虑患者本身的意愿。我们反复强调，并非所有肿瘤都是不治之症，很多肿瘤早期干预是可以治愈的。因此对于早期的，心理承受能力强的，或者患者有强烈意愿要求知道实情的，我觉得我们不应该以爱的名义去剥夺他们对自己病情的知情权，而如果您觉得患者属于内心比较脆弱的，无法承受得了肿瘤的事实的，那么适当的隐瞒是有保护作用的，让患者心怀希望总比绝望好。

靶向治疗，顾名思义就是针对特定的靶点来设计相应的药物，理论上药物进入人体后会特异性地结合靶点，抑制肿瘤细胞的生长，诱导肿瘤细胞死亡，而对于不表达这些靶点的正常细胞则没有杀伤作用，因此相对于普通化疗药物，靶向药物的特点是高效低毒。但由于人体内环境的复杂，肿瘤细胞的狡猾（突变和旁路的激活等），很多靶向药物并不能如我们预期那样具有高选择性，很多靶向药物仍缺乏有效的疗效预测指标。今天我们汇总一下消化道肿瘤常用的靶向药物及其副反应。目前我国国家食品药品监督管理总局批准用于临床的消化道靶向药物包括用于胃癌和胃食管结合部肿瘤的曲妥珠单抗（赫赛汀），用于胰腺癌的厄洛替尼（特罗凯），用于肝癌的索拉非尼（多吉美），用于肠癌的贝伐珠单抗（安维汀）和西妥昔单抗（爱必妥）。由于厄洛替尼给晚期胰腺癌患者带来的生存优势不明显（延长了0.3个月），尽管有适应症，但临床上应用不多。1.曲妥珠单抗（赫赛汀）适用于HER2阳性的晚期胃癌或胃食管结合部肿瘤，使用该药物之前需要检测HER2的状态，我国晚期胃癌的HER2阳性率在10-15%左右。该药的主要不良反应包括：1）由于曲妥珠单抗属于单克隆抗体，在输注过程中可能会有输液反应，最常见的是寒颤和发热，可伴随有恶心、呕吐、乏力、头痛，严重的话可能会出现呼吸困难和低血压，可通过减慢输液速度，给予乙酰氨基酚处理，必要时可停药。2）曲妥珠单抗可引起左心功能不全，心律失常，甚至心衰，严重时可导致死亡。因此使用曲妥珠单抗前常规检测左室射血分数，每个疗程的治疗前也要复查左室射血分数。2.索拉非尼（多吉美）索拉非尼是一种口服的多靶点、多激酶抑制剂，可用于治疗不能手术切除和远处转移的肝癌。该药的主要不良反应包括：1）由于索拉非尼是口服给药，消化道反应是最常见的不良反应，包括恶心呕吐，胃口差，口腔黏膜炎，腹泻。索拉非尼的腹泻表现为次数增多的稀便，而不是水样便。预防措施包括：餐后1小时减少饮水，清淡饮食。出现腹泻时可口服易蒙停并及时补充水分，维持水电解质平衡。2）手足皮肤反应和皮疹，表现为手足的麻木感，针刺感，烧灼感，出现红斑，肿胀，皲裂，脱皮，多出现在用药的前6周，随着时间延长，症状逐渐减轻。可以预防性使用尿素软膏，保持手足湿润，避免阳光直射和热水刺激，穿软底鞋。3）高血压，大部分出现在服药的前2周，多为轻中度血压升高。因此服药过程中要监测血压。3.贝伐珠单抗（安维汀）适用于转移性结直肠癌患者的治疗，目前没有明确的疗效预测指标，因此使用前不需要检测生物标志物。该药的主要不良反应包括：1）高血压：各级高血压的发生率约为40%，3级和4 级高血压的总发生率在0.4%-17.9%之间。4 级高血压（高血压危象）的发生率约为1.0%。既往有高血压的患者使用贝伐珠单抗更容易出现血压升高，因此使用贝伐珠单抗的过程中应监测血压。与贝伐珠单抗相关的高血压建议使用血管紧张素转化酶抑制剂降血压。2）尿蛋白增加：蛋白尿的发生率在0.7%-38%之间。3 级蛋白尿的发生率约为8%，4 级蛋白尿（肾病综合征）的发生率约为1%。具有高血压病史的患者发生蛋白尿的风险可能加大。因此使用贝伐珠单抗的患者建议监测尿常规，如果尿常规中尿蛋白+++，应做24小时尿蛋白定量，当尿蛋白水平≥2g/24 小时时，需要推迟贝伐珠单抗治疗，直到尿蛋白水平恢复到＜2 g/24 小时，再开始治疗。3）伤口愈合延缓，穿孔出血：临床研究结果显示使用贝伐珠单抗患者出现伤口愈合延缓，胃肠穿孔或消化道出血的风险在1-4%左右。因此临床上建议使用贝伐珠单抗前后4-6周不接受大手术，如果近期有手术的计划，应停用贝伐珠单抗4-6周。4.西妥昔单抗（爱必妥）使用西妥昔单抗前应监测RAS状态，目前的适应症是RAS野生型的晚期肠癌患者，和化疗联合使用。该药的主要不良反应包括：1）皮疹和甲沟炎：这是对患者生活质量影响最大的不良反应，可出现在颜面部和背部，粉刺样皮疹，外观像青春期痘痘，80%以上的患者可能发生，其中约15%的患者症状严重。此外可能出现甲沟炎。通常治疗结束后可以自行消退，如果皮疹较为严重，可使用美满霉素软膏外敷，同样的要注意避免阳光直射，清水洗脸，部分患者说使用金银花水洗脸有止痒作用。临床实验结果显示皮疹的发生与疗效相关，即出现皮疹的患者往往有西妥昔单抗治疗有效。2）输液反应：约5%的患者在接受西妥昔单抗治疗时可能发生输液反应（或称超敏反应） ；大部分为轻中度(1级或2级)反应，包括发热、寒颤、恶心和皮疹等，严重的可出现呼吸困难。严重的超敏反应(3级或4级)多发于第一次滴注过程中或初次滴注结束1小时内，可表现为急性气道阻塞(如支气管痉挛、喘鸣、嘶哑、说话困难)，甚至血压下降，休克等。因此第一次给药时间为2小时，如果没有不适，第二次给药时间可缩短为1小时。给药期间需要亲友陪同，有不舒服要及时呼叫医护人员。总体来说，相对于传统的细胞毒药物，靶向药物的不良反应较少，尤其是对骨髓的抑制较轻，大部分患者可耐受。目前大部分靶向药物有慈善赠药项目，具体的可咨询您的医生。

最近经常有朋友问我为什么要开公众号？怎么有时间去维护和更新内容？我是一名临床一线医生，在教学医院工作，除了临床工作，还有科研教学任务。我初略计算了一下写一篇公众号文章大概需要3小时，我平均两天更新一次，一个月要45小时，我为什么不用这些时间去写一点SCI论文来晋升评级，或者陪陪家人？2015年我还在约翰霍普金斯的时候一位国内医疗界的朋友发来微信，问我网上疯传的“约翰霍普金斯癌症中心预防癌症最新建议”是否可靠，我初略看了一下，里面提到“化疗和放疗会损伤健康细胞。手术治疗会导致癌细胞扩散”，还有“氧气能杀死癌细胞”。看到这样的信息，我只能一笑而过。谨慎起见，我google了一下约翰霍普金斯对此的态度，发现早在2009年的时候已经有官方辟谣--网上所谓的预防癌症最新建议是虚假信息，与JHU没有半毛钱关系。现在如果您百度仍可看到这则建议：随着互联网的推广，尤其是微信平台的普及，每天朋友圈都有各种与养身健康相关的链接，里面的信息参差不齐，别说没有医学背景的普通大众，我们的医生也在转发，在退休人群中更是泛滥成灾。就拿上面说到的JHU防癌建议为例，尽管早在2009年就已经被辟谣，可为什么国内的搜索引擎上仍可搜到？说不定再过一段时间，朋友圈又会再次转起这则消息。在这个快节奏的时代，大家往往愿意花10分钟去评论转发，也不愿意停下来花5分钟去求证信息的可靠性。2010年我曾经一年写了10篇SCI论文，主要分析胃癌患者的预后影响因素，这些文章最高的引用次数也不过50次左右，阅读这些文章的主要人群是医生或医学生，我经常在想我发的SCI论文除了对我自身的晋升有帮助以外，它还起到其他教育作用吗？我没发现！所以我想面向肿瘤患者及家属写一些科普文章，在我自己知识认知范围内确保信息的准确性。我无法阻止虚假信息的流传，但至少我可以传播有益的信息。公众号作者：邱妙珍，女，中山大学肿瘤防治中心内科医生，2008年毕业于中山大学中山医学院临床医学七年制本硕连读专业，2015年医学博士毕业。2014.9-2016.7在美国约翰霍普金斯大学医学院做博士后。发表第一作者SCI论文29篇，包括Scientific report, Oncotarget, British J Cancer, Int J Cancer, Ann Surg Oncol等。累积影响因子超过100分。中山大学肿瘤防治中心优秀青年人才，国家公派留学基金获得者，国家自然科学基金青年基金、广东省卫生厅科研基金负责人，并参与多项国际合作、国家级和省部级课题。多次受邀在美国临床肿瘤年会（ASCO）,美国MD Anderson主办的GAP会议，中国临床肿瘤学大会,中国肿瘤内科大会等国际会议上汇报研究成果。主要论文研究方向是消化道肿瘤的预后分析、临床特征分析和化疗疗效预测研究。长安下方二维码可关注公众号，感谢您的关注！

昨天我和一位新诊的胃癌患者谈临床试验，我们有一项针对弥漫型胃癌患者的研究，一线对比SOX（S1+奥沙利铂）和SP（S1+顺铂）的疗效，这两个方案都是临床常用的方案，只是还没有大型的研究去对比奥沙利铂和顺铂的优劣性，在该研究中患者可以获得140片的爱斯万（S1）。患者听到是临床研究，马上拒绝了，他说不想接受赠予，内心会受煎熬。我说其实您也为科学事业做出了贡献，我们会收集您的用药数据，疗效和不良反应，患者再次拒绝了我，说不想做小白鼠。最后我们为患者选择了SOX方案治疗。2014年我有幸参加了中山大学和美国医学排名前茅的约翰霍普金斯大学关于临床研究的合作项目，在美国学习的2年期间，我不止一次的在门诊遇到主动前来咨询临床研究的患者及家属。很多患者会主动问医生：是否有适合我的临床试验？也有患者是在医院的网站上查到正在进行的临床试验项目，然后前来接受筛选，看是否能够入组。同样是临床试验，为什么患者的接受程度差异如此之大？是医生介绍的不够清楚？是患者及家属对临床试验存在误解？抑或是其他什么原因...首先我觉得有必要科普一下什么是临床试验，以及我们为什么要做临床试验。什么是临床试验？临床试验（Clinical Trial），指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。为什么要开展临床试验？出于对患者利益的保护，一个新药在进入临床实践之前需要先经过临床试验，获得药理（效果）和毒理（不良反应）的数据，同时也需要得到有效率和生存期的数据。那么获得这些数据的有效途径就是开展临床试验。美国NCCN指南推荐在没有标准治疗的情况下, 鼓励患者参加临床试验。肿瘤的治疗仍是世界性难题，攻克肿瘤的希望寄托于科学家对肿瘤病因的不断探索，随着我们对肿瘤发生发展认识的深入，不断地有新的药物诞生，人体的内环境是一个复杂的机体，在细胞和其他动物体内证明有效的药物到了人体内部不一定有效，因此我们需要设计不同阶段的临床试验来验证药物的作用。虽然我们不能确保每个参与其中的患者都能从中获益, 但是从长远来看人类攻克肿瘤的点滴进步, 都离不开临床试验的功劳。而事实上临床试验也是奇迹诞生的地方，我有一位朋友患了黑色素瘤，已经接受了所有的标准治疗，一般状况还很好，肿瘤却仍在进展，按照常规只能观察或者接受对症支持治疗，刚好有抗PDL1的临床研究，他接受了2次治疗之后肿瘤消失了。为什么抗拒临床试验？我和很多不接受临床试验的患者聊过，他们抗拒的最常见原因是认为临床试验存在很多不确定因素，参加临床试验相当于小白鼠。事实上在进行人体临床试验之前，这些药物往往已经获得在动物（如鼠、狗、猴子等动物）体内的安全数据，而且在正式开展人体临床试验之前需要报伦理委员会审批，伦理委员会的成员里规定一定要有非医学专业的人员，他们代表的就是患者的观点和利益。所有的临床试验都不能损害受试者的利益（这是最起码的要求），很多临床试验还要求患者可以获得一定的利益，比如交通或营养补贴，有些研究还可能给患者买相关的保险。此外临床试验需要获得患者的知情同意，在临床试验过程中患者有权利随时决定退出研究，这本身也是对患者权益的一种保护。目前在中国开展的临床试验可以分为两大类。（1）Me too研究一些在国外临床试验中证实有效的药物，在进入中国市场之前需要证实对中国人群同样有效，因此需要开展类似的临床试验。比如已经完成的Artist研究就是安维汀在中国的注册研究，开展该研究的时候国际多中心III期研究AVF2107已经证实安维汀可以给晚期肠癌患者带来生存获益，患者在参加Artist研究时不仅可以获得免费的药物和检查，还可以获得一定的交通补贴。等到这些药物正式上市，平均每个月的治疗费用高达3万人民币。（2）新药研究随着我国制药产业研发能力的提高，我们也逐渐有了自主创新的药物，这些药物在获得适应症之前同样需要开展临床研究，这类研究的不确定性相对多一些，需要摸索有效的药物剂量，收集安全性的数据。即使在这种情况下，患者的利益和安全仍是研究团队最关心的头等大事。（3）扩大适应症的研究有些药物已经在其中病种中证明有效，我们想观察在新的病种中是否仍然有效。很多药物都有光谱抗肿瘤的作用，类似的研究安全性比较有保障。如何获得临床试验的信息？如果您对临床试验感兴趣，可通过https://clinicaltrials.gov/ 网站或中国临床试验注册中心查询正在进行的临床试验：http://www.who.int/ictrp/network/chictr2/en/或者到相应专科医院的网站查询或者门诊咨询。长按以下二维码可关注公众号，感谢您的关注！

消化道肿瘤的化疗方案相对简单，有效的药物包括氟脲嘧定（包括口服的卡培他滨和替吉奥），铂类，伊立替康，紫杉类等，常用的化疗方案是由这些药物排列组合而成。每次化疗前我们都会和患者进行化疗前谈话，交代化疗相关的不良反应，今天我们针对以上化疗药物来阐述常见的不良反应。一. 具有共性的不良反应（1）骨髓抑制正如我们在上一篇中提到化疗后可能引起白细胞下降，贫血和血小板降低，因此需要定期复查血常规，每3-5日复查血象。（2）消化道反应表现为恶心呕吐，胃口不好，一些敏感的患者，尤其是女性，晕车晕船的患者更容易出现恶心呕吐。因此我们化疗前常规会给予止呕药，但给予止呕药后容易出现便秘症状，因此化疗期间建议多饮水，必要时可以使用软化大便的药物，如乳果糖，开塞露，严重时可用番泻叶。有些药物可能引起腹泻，我们会在后面介绍。二. 具体药物（1）氟脲嘧定类药物，包括5-氟脲嘧定，卡培他滨和替吉奥1）皮肤色素沉着：使用此类药物后容易出现皮肤变黑，尤其是在皮肤皱褶处，预防的措施是减少日光照射。2）口腔溃疡：处理方法是常漱口，可用生理盐水漱口，或在溃疡处可加用局部喷剂，如西瓜霜喷剂。3）腹泻：可服用思密达，易蒙停等药物，严重时应到医院处理，考虑是否补液，以免引起脱水4）手足综合症：主要发生于手掌和足底，也可发生于其它部位，如皮肤皱褶处。通常以手掌和足底严重的疼痛性红斑为特征，伴有感觉迟钝、刺痛麻木感和肿胀，部分可出现脱皮，水泡。预防措施： a）保持局部的干爽 b）避免剧烈运动和暴露于高温环境下 c）穿软底的鞋治疗：严重的手足综合症可影响日常生活，包括行走困难，需要调整药物剂量。此外局部药物治疗可能缓解疼痛。a）暴露皮肤，避免各种敷贴，曾经有患者在院外自己用敷贴将手指末端包扎，后导致伤口感染，拔除指甲b）外用尿素乳霜，局部使用含糖皮质激素的软膏c）有研究表面COX-2抑制剂（塞来西布等）可能对手足综合征有缓解作用。5）其他：5-氟脲嘧对血管刺激性比较明显，因此需要插管，可能会有导管相关的不良反应，如感染，栓塞等，此外还有一些少见的不良反应，包括神智改变，发生率很低，停药后可恢复。（2）伊立替康1）脱发：在2个疗程左右最为明显，可考虑戴假发或帽子。2）急性胆碱能综合症：一般发生在用药期间，可表现为腹泻，腹痛，出汗，流泪，流口水和瞳孔缩小。可在用药前给予阿托品预防。3）延迟性腹泻：伊立替康的延迟性腹泻需要引起足够的重视，处理不当可能有生命危险。我们曾经有一名患者在国庆前使用伊立替康，国庆期间出现腹泻，患者以为放假医院没有人，就一直在家里自己处理，直至国庆结束后再去医院就诊已经出现脱水低血压症状。延迟性腹泻的表现：在用药后24小时至下一疗程前均可发生，中位发生时间在用药后4-6天，表现为水样大便，严重者可出现血便。处理：一旦出現水样排泄物，立即服用2片易蒙停，随后每2小时服用1片，直至最后一次水样排泄物出现后12小時。最长用药时间不超过48小时。举个例子：早上8点钟出现水样大便，8点钟服用2片易蒙停，10点钟又出现一次水样大便，之后未再出现水样大便，那么需要10，12，14，16，18，20，22点均需服用1片易蒙停，倘若最后一次腹泻是在下午2点出现，那易蒙停应服用至第二天凌晨2点，总时间不超过48小时，否则可能引起肠梗阻。如果持续服用易蒙停仍无法控制腹泻，应及时到医院就诊，进行补液，必要时加用生长抑素。延迟性腹泻发生的时间可能与白细胞下降的时间重合，因此可能合并感染，在出现腹泻的同时要检测血常规，如果有发热需要给予抗生素。（3）奥沙利铂奥沙利铂是第三代铂类药物，相对顺铂和卡铂而言，其胃肠道反应和肾毒性相对较小，但它的血液毒性和神经毒性比较明显。奥沙利铂不会引起脱发。1）血液毒性：奥沙利铂可能引起严重的血小板下降，因此需要密切监测血象，血小板下降的副反应是可能引起出血，因此要预防摔伤。2）神经毒性：可进一步分为急性和慢性神经毒性。急性神经毒性：是指用药24小时内出现的，往往出现在用药的过程中，发生率可高达85-95%，主要表现为感觉神经异常，如肢体远端或口周感觉异常。与冷刺激相关，即在遇到冷的物品是可加重。曾经有患者在使用奥沙利铂过程中饮用冷饮，引起喉头水肿，呼吸困难。因此我们建议患者在用药过程中要做好保暖工作，不要接触冷的物品，空调温度不要调太低，食用室温物品。延长补液时间可能减轻急性毒性。慢性神经毒性：是剂量累积性的，随着使用的疗程数增加可能越来越明显，当累积剂量达到850mg/m^2时，超过50%的患者可出现神经毒性，该神经毒性一般认为是可逆的，III度神经毒性的发生率约为12%，从III度神经毒性恢复到正常的中位时间是13周，但也有部分患者手足麻木的症状持续存在，有研究显示停药后4年仍有15.4%的患者诉有神经毒性，大部分为I度。慢性神经毒性的表现为：手足麻木，严重者可影响生活，出现不能扣纽扣，不能写字，拿筷子等运动神经功能障碍，有些患者诉走路如踩棉花状轻飘飘。目前对于神经毒性没有明确有效的药物预防和治疗，有部分研究认为钙镁合剂可能能缓解，但没有被大型临床研究所证实。3）有一些患者可出现过敏反应，而且这些反应可以不是在第一次使用的时候出现，有时候需要鉴别输液反应和过敏反应，如果您在用药过程中出现皮疹，皮肤瘙痒，头晕，呼吸困难等，要及时呼叫医生。（4）顺铂顺铂是第一代铂类，最典型的不良反应是消化道反应，肾毒性和耳毒性。1）消化道反应：主要表现为恶心呕吐，除了医生给予预防性止吐药药物，患者可以买柠檬，切片，放在鼻子上，可起到缓解作用。2）肾毒性：除了医生大量补液以后，患者多喝水，增加尿量也能减少肾毒性。3）耳毒性：临床表现为高频听力损失及耳鸣，如果您出现这些表现，要及时高知您的医生。（5）紫杉类临床上常用的紫杉类包括紫杉醇和多西紫杉醇，常见的不良反应包括脱发，神经毒性，过敏反应，骨髓毒性等，大部分反应与上面提到的药物有相似之处，但紫杉醇的过敏反应发生率比较高，因此临床上用药前常规给予三联抗过敏处理。而多西紫杉醇可能引起水肿，所以需要在用药前一天，当天和用药后一天口服地塞米松减少水钠储留，也有部分医生会在用药当天静脉给予地塞米松。紫杉醇的神经毒性多表现为肌肉和关节疼痛，不同于奥沙利铂的神经毒性。以上是消化道常用化疗药物的不良反应，靶向药物的不良反应我们会另外分析。长按下方二维码可关注“滚蛋吧消化道肿瘤”，感谢您关注！本文系邱妙珍医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

昨天有一位肠癌患者按期过来化疗，入院后查血常规：白细胞2.4X10^9/L，中性粒细胞0.7X10^9/L。患者说上次化疗后1周出现白细胞低，1.5X10^9/L，在当地医院打了升白针，第二天复查白细胞9.3X10^9/L，患者未再复查血常规，直至昨日入院。相信很多化疗患者都曾遇到类似的情形，临床上经常有患者咨询我们什么时候用升白针？用多久？首先我们来了解一下化疗后血常规的变化规律。绝大部分的化疗药物对骨髓都有抑制作用，具体表现为白细胞下降，贫血，血小板下降。其中红细胞的寿命最长，大概为120天，血小板寿命大约为8-12天，白细胞寿命为5-7天，所以化疗后白细胞下降是最常见的。化疗后白细胞下降的规律白细胞下降的最低点可能出现在化疗后的7-10天，因此我们推荐患者化疗后要定期复查血常规，一来是如果白细胞低下，需要及时升白，预防感染；二来上一次血象的异常程度可作为下一疗程是否需要调整药物剂量的依据。白细胞下降有什么危害呢？白细胞于我们人体的作用相当于边防战士于我们国家的作用，它是我们身体抵抗感染的卫士，因此白细胞下降之后容易合并感染，这也是为什么我们在每次化疗过程中及化疗前需要检测血常规的原因，如果白细胞和中性粒细胞太低，我们会推迟化疗，待血象恢复之后再给予化疗。对于一些根治性化疗，化疗的时间强度与疗效密切相关，因此我们需要确保化疗能够按时进行，为此，如果临床上预料到该方案可能会引起白细胞下降，我们将给予预防性的升白针。升白针的使用总体上可以分为两类：预防性和治疗性。预防性升白根据化疗方案的不同可将治疗后白细胞下降的风险分为三个等级：高风险（>20%）：预防性给予升白针治疗，如胃癌化疗使用三药方案：多西他赛+顺铂+福尿嘧啶中风险（10-20%）：根据患者情况考虑给予升白针，如mFOLFOX6方案，伊立替康/顺铂，表阿霉素+顺铂+5福尿嘧啶/卡培他滨，FOLFIRINOX三药方案等。低风险（<10%）：不需要升白针< p="">对于中风险的情况可进一步根据患者因素考虑是否预防性使用升白针。如果患者具有以下任何一个因素的，可考虑给予升白针，没有危险因素的可观察。（1）既往接受过放疗或化疗（2）持续性的中性粒细胞缺乏（3）肿瘤侵犯骨髓（4）近期有手术和/或开放性伤口（5）肝肾功能异常（6）65岁以上患者接受全剂量化疗每程化疗前重新评估患者是否需要使用升白针。升白针预防性使用的用法是：长效升白针，化疗后24小时可使用，1次皮下注射短效升白针：化疗后24小时或化疗后3-4天开始使用直至度过化疗后白细胞的最低点（一般在化疗后7-10天）。治疗性升白对于没有预防性使用升白治疗，在化疗后出现白细胞下降，我们需要根据下降的严重程度和下降的时间点来判断如何升白。除了白细胞下降还有一种更加严重的情形叫发热性中性粒细胞缺乏（FN），是指出现空腔温度升高超过38.3°C或>=38.0°C超过1小时同时伴有绝对中性粒细胞计数<0.5X109/L或预期未来48小时将低于0.5X109/L。美国NCCN指南只推荐对于出现FN的患者进行升白针治疗，而且如果已经使用过预防性升白的患者不建议用短效的升白针，但未预防性升白的FN患者，如果有合并感染的风险，建议进行升白治疗，直至度过白细胞的最低点。升白治疗的副反应最常见的副反应是肌肉骨头疼痛，常见的是腰骶部骨头疼痛，这是骨头造血的表现，除此以外可能出现水肿，发热，乏力，感冒样症状。具体的临床操作临床中我们建议患者化疗结束后每3-5天复查一次血常规，尤其对于多次化疗的患者，更应该密切监测血常规，如果白细胞低于3.0X10^9/L，可考虑开始升白治疗，升白之后白细胞升高呈双峰型。第一峰是用药后2-3天，5-6天降到最低，后又升高，8-9天达到高峰。第一峰是升白针促进骨髓血池中已经有的成熟粒细胞向外周释放的结果。第二峰是升白针刺激骨髓粒系造血祖细胞增殖与分化成熟和释放进入对周血所致。出现第二峰才真正起到动员骨髓造血的作用。升白针的使用时间建议不少于3天。如果时间太短，仅能引起第一峰，而且停药白细胞容易降到最低点而出现感染、发热。在打升白针的过程中也需要密切监测血常规，以免过度造血产生类白血病现象，一般白细胞>10X10^9/L即可。不建议在化疗后当天打升白针，也不建议打完升白针当天就化疗，两者间隔时间最好大于24小时。主要是避免升白针刺激产生的中性粒细胞会被化疗药物破坏，加重化疗对骨髓储备功能的损伤，增加骨髓抑制的风险。欢迎关注本人的公众号“滚蛋吧消化道肿瘤”！扫描二维码可关注。本文系邱妙珍医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

6月1日下午，2014年ASCO年会现场，结直肠癌领域唯一入围的全体大会报告研究――CALGB80405，由其主要研究者、美国加州大学洛杉矶分校弗农（Venook）教授公布了结果，可谓万众瞩目。为何这项试验这么引人关注？这得从背景说起，从去年ASCO最热的研究FIRE-3说起。 背景：mCRC一线靶向治疗选择 约10年前，一线治疗中5-氟尿嘧啶（5-FU）/亚叶酸钙（LV）+伊立替康（FOLFIRI）与5-FU/LV+奥沙利铂（FOLFOX）孰优孰劣曾面临同样争论，后来经过V308等头对头研究得出两方案疗效一样的结论，才平息了争论。如今又面临KRAS（RAS）野生型mCRC抗表皮生长因子受体（EGFR）治疗[西妥昔单抗（Cet）、帕尼单抗]和抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗[贝伐珠单抗（Bev）]孰优孰劣的问题。2013年ASCO年会公布了欧洲牵头的FIRE-3研究，显示初始治疗选择FOLFIRI联合西妥昔单抗优于联合贝伐珠单抗。时隔一年，由美国学者牵头的CALGB80405研究终于公布结果，该结果会给转移性结直肠癌（mCRC）初始靶向选择带来哪些新启示？让我们全方位逐一解析。 研究简介及结果 研究设计 CALGB80405研究是第一项在KRAS野生型mCRC初治患者中，以OS为主要研究终点、头对头比较“化疗+Cet”与“化疗+Bev”的多中心、开放、随机对照Ⅲ期临床研究，于2005年启动。来自北美的400多家中心参与了研究。研究设计为优效性，其假说是在化疗+Cet或化疗+Bev的治疗模式中，其中一组的疗效优于另一组，总生存（OS）将从22个月（对照组）提高5.5个月，到达27.5个月（试验组），在90％检验效能下达到优效性P＜0.05的风险比（HR）为0.8；统计学H0假设是化疗+Cet组疗效等于化疗+Bev组。 研究共纳入1137例KRAS12/13密码子野生型mCRC初治患者，其中578例进入化疗+Cet组，559例进入化疗+Bev组。研究中，患者选用哪种化疗方案由临床医生决定，结果73％的患者接受FOLFOX方案，27％的患者接受FOLFIRI方案，但在Cet和Bev两组间是均衡的。其主要研究终点是OS，次要终点包括客观缓解率（ORR）、无进展生存（PFS）及化疗与靶向药物之间的交互作用等。 研究结果 本次大会报告的是第11次中期分析结果，主要生存数据显示Bev组和Cet组疗效相同：OS分别为29.0个月和29.9个月，HR=0.925（0.78~1.09），P=0.34；PFS分别为10.8个月和10.4个月，HR=1.04，P=0.55。因此，从主要生存终点来看，80405试验并未达到，两组的OS均为29个月左右，统计学上不能拒绝H0假说，没有足够证据表明其中一种治疗模式优于另一种，也即可认为化疗+Cet的疗效等于化疗+Bev。 但该研究的亚组生存数据却出人意料。FOLFOX为化疗配伍时，Bev组的OS为26.9个月，Cet组为30.1个月，Cet组延长了3.2个月，HR=0.9，P=0.09（图）；FOLFIRI为化疗配伍时，Bev组的OS为33.4个月，Cet组为28.9个月，Bev组延长了4.5个月，HR=1.2，P=0.28；目前的结果仅是针对KRAS12/13密码子野生型的患者，针对RAS的分析正在进行中，预计2014年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会揭晓；而该研究的其他很多结果，包括ORR、转移瘤手术切除、后续治疗细节等情况均未公布，值得拭目以待。 资讯详情：【ASCO2014】Bev与Cet一线治疗mCRC的疗效比较 研究启示 关于研究设计及信息披露的局限性 首先，CALGB80405研究的优效性设计以OS延长达5.5个月（对照组22.0个月，试验组27.5个月）以上作为达到主要终点，这对于2005年发起、2009年对研究设计进行调整的时间点来说，这样的研究设计和统计学假设似乎有些过于乐观。回顾结直肠癌化疗及靶向药物发展史，Bev联合化疗的AVF2107g研究（2004年）显示的OS差异为4.7个月，Cet联合化疗的CRYSTAL研究（2008年）显示针对KRAS野生型患者的OS差异为3.5个月（Cet联合FOLFIRI组为23.5个月），即便在研究者都未预料到的FIRE-3研究中（2013年），Cet+FOLFIRI较Bev+FOLFIRI使KRAS野生患者的OS改善也仅3.7个月。因此，CALGB80405试验当时将OS延长5.5个月设定为Cet和Bev两种靶向治疗具有优效性的统计学检验界值，在当时尚不知道KRAS、RAS故事的情况下，设计的确过于乐观，几乎就是个不可能完成的任务。 另外，研究中就患者基线水平公布的信息非常有限，仅公布了年龄、性别、原发瘤存在、姑息治疗意向及化疗配伍比例等，因此难以完全清晰判断研究中是否存在患者选择的偏倚。 最后，此次报告只知道88％左右的患者接受了二线及后续治疗，未报告更多的细节情况，难以判断后续治疗对OS的影响，所以需要期待进一步的二线治疗的详细分析。 关于靶向药物的化疗配伍问题探讨 CALGB80405研究中，与靶向药物配伍的化疗方案基于研究者的选择，结果仅27％的患者（302例）接受FOLFIRI方案，相较于FIRE3研究而言样本量较小。结果是Cet组OS较Bev组缩短4.5个月，与FIRE-3结果完全相反。FIRE-3研究中Cet组的OS较Bev组显著延长（KRAS野生群体延长3.7个月，RAS野生群体延长7.5个月）。所以，CALGB80405研究在FOLFIRI组出现的结果，出乎意料，令人费解，除了样本量外，也许需更多数据来分析，如一线中位治疗时间、二线治疗方案、更多的患者基线数据等。虽然FOLFIRI方案在美国也是一线标准方案，但美国医生更普遍使用FOLFOX方案，CALGB80405研究中73％的患者接受了FOLFOX方案。 关于Cet与含奥沙利铂化疗方案的配伍问题一直存在争议，主要是因为2012年美国国立综合癌症网络（NCCN）指南基于COIN和NORDICⅦ研究结果在一线推荐方案中删除了FOLFOX联合Cet方案，引起业界哗然并一直在争议，而ESMO结直肠癌诊疗共识仍推荐FOLFOX联合Cet方案。实际上，所有研究的综合分析显示，影响Cet与奥沙利铂疗效的可能是方案中5-FU的给药方式，即Cet只适合与静脉输注的5-FU联合（FOLFOX），而不适合与推注（FLOX）或口服（XELOX）给药的氟尿嘧啶联合。当年COIN的亚组分析就显示，对于KRAS野生型mCRC患者，Cet联合FOLFOX时有PFS显著获益（P=0.037）。从CALGB80405结果来看，情况也类似，FOLFOX+Cet并不比FOLFOX+Bev差，数值上前者还有3.2个月的优势（图），提示前者有优效的趋势；且基于以前研究中全RAS的数据分析，KRAS野生型中约15％的RAS突变者，FOLFOX+Cet还可能带来生存受损，去除这个影响因素后，差距会不会进一步扩大，看来是很有可能。而NCCN可不可能在未来的指南修订中再次为FOLFOX+Cet平反，重新推荐呢？研究者在本次报告中也提及，该结果足以改变NCCN指南中FOLFOX联合Cet的推荐。相信在ESMO上进一步揭示的RAS结果会为临床带来更充足的证据。 关于靶向药物生物标志物RAS的探讨 继KRAS基因之后，近年的研究显示RAS基因状态对EGFR抑制剂的选择具有更精准的指导意义。KRAS野生型是指KRAS外显子2无突变，在mCRC中约占60％；RAS野生型定义更为严格，是指KRAS和NRAS外显子2、3、4均无突变，在mCRC中约占50％。 新近研究相继证实RAS野生型患者初始接受化疗+抗EGFR单抗可获得更显著的生存获益。PRIME和PEAK研究表明，与KRAS野生型相比，RAS野生型患者更能从化疗联合帕尼单抗治疗中生存获益。FIRE-3研究显示，与FOLFIRI+Bev相比，FOLFIRI+Cet带来的OS获益从KRAS野生型患者的3.7个月延长至RAS野生型患者的7.5个月。在本届ASCO年会上，CRYSTAL研究基于RAS分析的最新结果也显示，与FOLFIRI相比，西妥昔单抗+FOLFIRI带来的OS获益从KRAS野生型患者的3.5个月（23.5个月对20个月）延长至RAS野生型患者的8.2个月（28.4个月对20.2个月，P=0.0024）。针对CALGB80405研究的RAS数据会进一步阐明西妥昔单抗在RAS野生型患者中的治疗优势。正如塔韦内罗（Tabernero）教授在对CALGB80405试验进行讨论时分析的那样，基于其他研究结果，KRAS野生型患者中其他RAS突变的几率约15％，剔除这些突变病例后，全RAS数据下，该试验的HR可能会从目前的0.92下降到0.85~0.87左右，而这是有可能改变结果的。让我们拭目以待吧。 后记 CALGB80405研究是继FIRE-3研究之后，第二项在KRAS野生型初治mCRC患者中进行的西妥昔单抗对比贝伐珠单抗联合化疗的头对头比较研究。尽管试验结果整体是阴性，现有结论认为在上述人群中并未观察到两种靶向治疗有差异，都可作为一线治疗选择。但研究的亚组信息为初始靶向药物选择抗EGFR还是抗VEGF在某种意义上提供了参考信息，而该研究尚有很多信息尚未披露，包括RAS分析数据、二线及后续治疗、外科切除、ORR等等，这些信息的逐步公布，将会有助于我们进一步探索这个问题，指导临床，尤其是CALGB80405研究的RAS扩展分析，期待其会给mCRC患者一线靶向药物选择提供更多证据。毕竟，未来的方向是甄别哪些群体更适合接受哪一种治疗。基于分子标志物的有效人群富集才是未来发展的方向，才能真正做到“合适患者接受合适治疗”的真正个体化医疗。